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生命迷信学院王应祥课题组提醒减数决裂细胞中组蛋白去甲基化酶底物特异性及调控染色质稀释的分子机制

发布时间:2020-06-23 17:24:00

染色体稀释是细胞决裂的条件基本,有丝决裂和减数决裂都须要将复制后的细长染色体稀释成棒状的染色体,进而包管前期的精确分别。比拟之下,有丝决裂中染色体早年期到中期是快速的一步稀释,而减数决裂包含减数决裂I和II,个中减数决裂I是该细胞决裂方法所特有,前期I又包含细线期、偶线期、粗线期、双线期和终变期,过程重要触及到父母同源染色体之间的配对、联会和重组。为了包管这些核苦衷宜的有序停止,染色体的稀释是渐渐停止的。研究注解,染色体稀释重要由稀释和粘黏蛋白复合体控制,但真核生物减数决裂过程当中若何调控稀释蛋白复合体,从而完成染色体的渐渐稀释机制尚不清楚。王应平和马红团队2016年提醒了植物减数决裂细胞特异编码PHD构造域蛋白MMD1,其能够经过过程PHD辨认组蛋白H3K4me3直接调控稀释亚基CAP-D3的表达,从而控制了染色体的前期稀释过程(Wang et al., Plant Cell)。但是,MMD1调控CAP-D3的详细分子机制仍不清楚。

6月22日,复旦大年夜先生命迷信学院研究员王应平和麻锦彪课题组结合美国宾州州立大年夜学 (Pennsylvania State University) 传授马红在《天然-植物》(Nature Plants)发表了题为“Cell-type-dependent histone demethylase specificity promotes meiotic chromosome condensation in Arabidopsis”的研究论文,提醒了减数决裂细胞中组蛋白去甲基化酶底物特异性及调控染色质稀释的分子机制。

 为懂得析MMD1介导减数决裂特异染色体稀释过程的调控机制,研究人员从2010年开端构建不合的MMD1截短蛋白并挑选文库,于2011年剖断到个中一个互作因子JMJ16,其编码一个H3K4的组蛋白去甲基化酶(图 1)。研究团队与该范畴专家、中科院遗传与发育生物学研究所曹晓风院士协作,证清楚明了JMJ16体内体外只能去除H3K4me2/3。已有研究注解,启动子区域该组蛋白润饰重要促进基因的表达,去除则克制基因的表达,这将没法解释与MMD1互作而促进CAP-D3基因的表达。

图1 MMD1和JMJ16蛋白的构造域及相互感化区域

研究人员推想,MMD1能够影响了JMJ16的酶活。体内体外实验均证明MMD1确切调控了JMJ16的底物特异性, MMD1-JMJ16复合体可以去除肽段和核小体上的H3K9me3。那么MMD1又是若何调控了JMJ16的底物特异性呢?构建两个蛋白质的不合截短蛋白,剖断出MMD1的MMD构造域(自定义,植物中守旧)与JMJ16的C端FYR-C构造域互作(图 1),暗示着JMJ16的C端能够影响了其酶活构造域。为了验证这个假定,研究人员表达了只含有JMJ16-N端催化构造域的截短蛋白,发明JMJ16-N可以同时辨认和去除H3K4me3和H3K9me3。进一步体外证明JMJ16-N和JMJ16 的C端FYR-C构造域相互感化,体内FRET实验也支撑JMJ16的两端靠的很近或直接互作(图2)。

图2 JMJ16-N和-C端互作及MMD1对其互作的影响

那么MMD1是若何影响JMJ16蛋白两真个互作呢?经过过程体外竞争实验注解MMD1可以和JMJ16-N竞争性的结合FYR-C构造域,从而消除FYR-C关于JMJ16-N的克制效应,体内FRET-bleaching实验提醒MMD1可以拉开JMJ16的N端和C真个间隔,消除其克制造用 (图 2)。以上成果证明,JMJ16-C端构造域能够克制了其N端催化构造域辨认H3K9me3,而MMD1可以与JMJ16的C端竞争结合,能够经过过程锌指构造域(C5HC2)消除自克制效应 (图 3),促进JMJ16辨认和去除H3K9me3。

图3 荧光偏振剖断 JMJ16酶活构造域及含锌指构造域对H3K4me3和H3K9me3的结合强度

jmj16的减数决裂细胞转录组测序发明,叶片中主如果克制相干功能基因的表达,而减数决裂细胞中表示和MMD1合营促进一批基因的表达,包含染色体稀释相干基因。分析目标基因如CAP-D3的启动子区域组蛋白润饰,发明H3K4me1/2/3 变更不明显,而H3K9me3明显增长。由于植物中JMJ16的同源蛋白KDM5/JARID本身含有PHD构造域,研究人员推想JMJ16的定位能够依附MMD1的PHD构造域辨认H3K4me3,而MMD1的MMD构造域招募JMJ16,进而影响其底物特异性,最后调控了目标基因的表达。为了验证这一假定,研究人员构建了JMJ16的酶活构造域融合MMD1的PHD构造域并转化到mmd1的突变体,发明可以部分恢复mmd1染色体稀释异常的表型。

 图4 JMJ16和MMD1在不合细胞微情况中调控基因表达的模型

 基于上述结论,研究人员提出了JMJ16和MMD1在体细胞和减数决裂细胞中调控基因表达的模型。在体细胞中,JMJ16的N端和C端互作,克制了其辨认H3K9me3的才能,只具有H3K4me3去甲基化活性,从而克制包含FLC在内的基因表达(图4 a)。而在减数决裂细胞中,MMD1的PHD辨认H3K4me3,而MMD构造域与JMJ16的FYR-C互作,消除其本身C端和N真个互作,拓展了JMJ16的H3K9me3去甲基化活性,从而促进包含CAP-D3在内的基因表达,确保减数决裂染色体的精确稀释(图4 b)。该成果也是第一次证清楚明了含有JmjC构造域的去甲基化酶酶活底物特异性的调控机制,提醒了去甲基化酶在不合的细胞微情况中能够与不合互作因子协同精确调控相干基因的表达,且这类调控机制能够具有广泛性。

王应祥、麻锦彪和马红是本研究的合营通信作者。复旦大年夜学已卒业博士生王君和余超逸为本文的合营第一作者。中科院遗传与发育研究所曹晓风院士和张率斌博士协作参与了任务。该项目取得国度天然迷信出色青年基金、国度重点基本研究筹划项目和复旦大年夜学遗传任务国度重点实验室的大年夜力支撑。

论文链接:https://doi.org/10.1038/s41477-020-0697-0



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